Das Karriereportal für Wissenschaft & Forschung von In Kooperation mit DIE ZEIT Forschung und Lehre

Auf Resistenzen besser reagieren

VON MICHAEL GROß

Der Nachschub an neuartigen antibakteriellen Wirkstoffen versiegt, und es gibt immer mehr resistente Erreger. Falsche und unnötige Verwendung von Antibiotika verschärft das Problem. Eine neue Strategie im Kampf mit Infektionskrankheiten beruht vielleicht auf Viren, welche die Bakterien infizieren.

Auf Resistenzen besser reagieren© nikesidoroff - Fotolia.comResistente Erreger gegen antibakterielle Wirkstoffe breiten sich immer weiter aus
Im April 1994 widmete die Fachzeitschrift Science einen Themenschwerpunkt der bedrohlichen Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen. Statistiken der Weltgesundheitsorganisation WHO zeigten, dass Infektionskrankheiten wie Tuberkulose zurückkehrten und die Wirksamkeit der Medikamente dagegen nachließ. Ein halbes Jahrhundert nach dem ersten Einsatz von Penicillin an Patienten war der "Sieg über die Seuchen", den ein Buchtitel im Jahr 1954 in Aussicht gestellt hatte, in Gefahr.

In den zwanzig Jahren, die seit den Warnungen von Science und WHO vergangen sind, ist diese Gefahr immer bedrohlicher angewachsen, und zu wenig wurde unternommen, um sie zu bannen. Dabei waren die Wurzeln des Problems bereits im Jahr 1994 bekannt.

Evolution ist unvermeidbar

Eine der Ursachen für die Rückkehr der Krankheiten und die nachlassende Medikamentenwirksamkeit ist fundamental und unvermeidlich: die Evolution. Durch Medikamente, die Bakterien töten, üben wir grundsätzlich einen Selektionsdruck aus, der resistente Bakterien begünstigt.

Ohne Antibiotika hingegen können Resistenzen durchaus ein Konkurrenznachteil für Bakterien sein, allein aufgrund des Aufwands, den sie zum Beispiel für die Herstellung zusätzlicher Enzyme betreiben müssen.

Da Antibiotika in der Natur vorkommen, sind resistente Bakterienstämme in der Umwelt präsent und jeder Einsatz von Antibiotika begünstigt ihre Ausbreitung. In besonderem Umfang geschieht diese Evolution in Krankenhäusern, wo Krankheitserreger und Antibiotika zusammentreffen. So breiten sich gefährliche Erreger wie der methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) aus.

Wegen ihnen verschärften Krankenhäuser die Hygienevorschriften. Dennoch sterben in Deutschland schätzungsweise 7.500 bis 15.000 Menschen pro Jahr an behandlungsassoziierten Infektionen. Von denen ließen sich bereits gut ein Fünftel vermeiden, wenn die Hygieneregeln strikter eingehalten würden.

Das fundamentale Problem kann die Medizin nur auf einem Weg bekämpfen, nämlich durch Entwicklung immer neuer Antibiotika und durch planmäßigen Wechsel. Bestimmte Antibiotika gelten zum Beispiel als letzte Notreserve, und Ärzte setzen sie erst ein, wenn alle anderen Möglichkeiten ausgeschöpft sind. Darüber hinaus ist es wichtig, dass Patienten ihre verschriebenen Antibiotika bis zum Ende nehmen, da eine abgebrochene Therapie möglicherweise zur Selektion von widerstandsfähigeren Bakterien beiträgt.

Tiermast ist ursächlich

Bei der zweiten Ursache für Resistenzen spielt der unnötige Einsatz von Antibiotika eine Rolle. Resistenzgene sind oft auf beweglichen und übertragbaren DNA-Ringen, den Plasmiden, angesiedelt und können zwischen Bakterien verschiedener Arten ausgetauscht werden. Anfang der 1990er Jahre fanden Forscher heraus, dass die Anwesenheit von Antibiotika in der Umwelt diesen lateralen Gentransfer begünstigt.

Antibiotika zu Mastzwecken in der Landwirtschaft sind in der EU seit Anfang 2006 verboten. Sie sind aber in den USA heute noch zulässig und üblich und tragen dazu bei, dass sich die in der Natur vorhandenen Resistenzgene besser ausbreiten können. Bereits im Jahr 1978 versuchte die amerikanische Kontrollbehörde (Food and Drugs Administration, FDA) diesen Einsatz ohne medizinische Rechtfertigung zu verbieten, aber die Lobby der Viehzüchter war stärker. Gegenwärtig unternimmt die FDA einen erneuten Anlauf, möglicherweise zu spät, denn die vor Jahrzehnten prognostizierte Krise ist bereits da.

Auf Resistenzen besser reagieren © Nachrichten aus der Chemie Abb. 1. Grundstruktur der Carbapeneme

Krisenbericht: dringende und ernste Probleme

Ein Ende vergangenen Jahres veröffentlichter Bericht des Seuchenkontrollzentrums der USA, (Center for Disease Control and Prevention, CDC) schätzt, dass dort 23.000 Menschen pro Jahr an bakteriellen Infektionen mit multiplen Antibiotikaresistenzen sterben. Schätzungen für die EU liegen in vergleichbarer Höhe, bei derzeit 25.000. Der Epidemiologe Ramanan Laxminarayan und Kollegen warnen in einem Review über die weltweite Bedrohung durch Antibiotikaresistenzen davor, dass der Vormarsch der Resistenzen die Sicherheit von chirurgischen Eingriffen, Chemotherapie und Frühgeburten in Gefahr bringt. Der CDC-Bericht teilt die resistenten Keime in drei Kategorien der Bedrohlichkeit ein: dringend, ernst und besorgniserregend.

Die höchste Stufe "dringend" enthält drei Probleme. Das sind die Enterobacteriaceae (darunter Klebsiella und unser Darmbewohner Escherichia coli), die gegen die zu den ß-Lactam-Antibiotika gehörenden Carbapeneme (Abbildung 1) resistent geworden sind. Da diese Mittel nur als letzte Option in der Not angewendet werden, sind Carbapenem-resistente Bakterien die besonders hartgesottenen, die allen oder fast allen existierenden Antibiotika widerstehen. Erreicht eine Infektion mit einem solchen Bakterium das Blut, dann beträgt die Überlebenschance etwa 50 Prozent.

Als weiteres dringendes Problem gilt die Resistenz beim Erreger der Gonorrhoe, Neisseria gonorrhoeae. Diese sexuell übertragene Krankheit ist zwar meist nicht lebensbedrohlich, kann aber zu Komplikationen bei der Fortpflanzung führen. Der Erreger hat sich inzwischen an die bisher bevorzugt angewendeten Antibiotika so gut angepasst, dass das CDC seine Behandlungsempfehlungen umschreiben musste.

Der dritte der dringenden Fälle ist Clostridium difficile, ein Bakterium dass oft im Darm von Patienten siedelt, deren eigene Darmflora durch eine vorangegangene Antibiotikabehandlung geschwächt ist [Nachr. Chem. 2013, 61, 776]. C. difficile verursacht in den USA 14.000 Todesfälle pro Jahr. Diese sind in den im CDC-Bericht genannten 23.000 nicht enthalten.

Zu den als ernstes Problem klassifizierten Erregern gehört der Krankenhauskeim MRSA, der in den USA mehr als 11.000 Patienten pro Jahr dahinrafft. Weiter steht in dieser Gruppe der wichtigste Erreger von Lungenentzündungen und Hirnhautentzündungen: Streptococcus pneumoniae.

Auch Tuberkulose gehört zu den ernsten Problemen in den USA, ist aber wohl noch bedrohlicher in ärmeren Ländern. Der im Jahr 2013 erschienene Tuberkulosebericht der WHO schätzt, dass im Jahr 2012 insgesamt 170.000 Menschen an Tuberkuloseerregern mit multiplen Resistenzen starben.

Landwirtschaft kontrollieren

Die Bundesregierung hat im November eine neue Fassung der seit dem Jahr 2008 gültigen Deutschen Antibiotika-Resistenzstrategie vorgestellt: Auf unsachgemäße Verwendung von Antibiotika in der Landwirtschaft soll schärfer kontrolliert werden.

Mit der 16. Novelle des Arzneimittelgesetzes wird am 1. April die Häufigkeit von Antibiotikaeinsätzen flächendeckend erfasst. Wo ein auffälliger Mehrverbrauch auftritt, können Tierhalter verpflichtet werden, ein Konzept zur Minimierung ihrer Antibiotikanutzung zu entwickeln und umzusetzen.

Mittel kombinieren

Auch die Forschung bemüht sich, Auswege aus der Krise zu finden. Da das Potenzial der traditionellen Antibiotika, die sich überwiegend von den antibakteriellen Kampfstoffen von Pilzen ableiten, weitgehend ausgeschöpft ist, gilt es nun, neue Konzepte ins Spiel zu bringen. Eine einfach umzusetzende Idee ist die strategisch geplante Kombination existierender Mittel. Die Systembiologen Lejla Imamovic und Morten Sommer von der Technischen Universität Dänemarks in Lyngby haben ein "Netzwerk der kollateralen Empfindlichkeit" von Krankheitserregern entwickelt. Dieses beruht auf der Beobachtung, dass die Anpassungen, die ein Bakterium gegen eine Art von Antibiotika resistent machen, für die Bakterien oft mit Nachteilen verbunden sind und sie gegen andere Mittel empfindlicher machen können.

Imamovic und Sommer zeigten am Beispiel von Escherichia coli, dass zyklischer Wechsel zwischen den Antibiotika Gentamicin und Cefuroxim auch solche Bakterienstämme effizient tötet, die gegen eines der Mittel resistent sind. Solche Strategien könnten außer in der Behandlung von Infektionen auch in der Krebstherapie nützlich sein, wo resistente Zelllinien ebenfalls Probleme bereiten.

Auf Resistenzen besser reagieren © Nachrichten aus der Chemie Abb. 2. Struktur von Depsipeptiden

Schlafende Zellen töten

Eine bisher noch unzureichend verstandene Strategie von Bakterien zur Abwehr von Antibiotika lässt einen stochastisch bestimmten kleinen Anteil der Population in einen Dornröschenschlaf verfallen. Diese inaktiven Persister-Zellen sind für die meisten antibakteriellen Mittel unangreifbar: Die Zelle importiert die Mittel nicht, und zudem sind ihre Lebensfunktionen, auf welche die Wirkstoffe abzielen, stillgelegt.

Die Arbeitsgruppe von Kim Lewis an der Northeastern University in Boston im US-Bundesstaat Massachusetts zeigte vor kurzem, dass Acyldepsipeptide (Abbildung 2) solche Persister töten. Diese Peptide dringen in schlafende Zellen ein und erweitern den Zugangskanal zur Protease ClpP. Diese ist - ähnlich wie das Proteasom - eine Art Fass, in dessen Innerem der Verdau von Proteinen stattfindet. Strenge Regulierung des Zugangs zum Innenraum ist bei solchen Proteasen äußerst wichtig, da die Zelle nur so verhindern kann, dass das Enzym ungehemmt alle Proteine verdaut, die ihm in die Quere kommen. Genau diesen Zustand stellen die Acyl-depsipepside her, indem sie in der inaktiven Zelle den Zugang zu diesem gefährlichen Hohlraum öffnen. Diese Entdeckung wird das grundsätzliche Problem der Antibiotikaresistenzen zwar nicht lösen, dürfte sich aber bei etlichen chronischen und wiederkehrenden Infektionskrankheiten als nützlich erweisen.

Infektionsherde vermeiden

Um das fundamentale Problem der Selektion von Antibiotikaresistenzen zu umgehen, entwickeln manche Arbeitsgruppen Wirkstoffe, die darauf zielen, Infektionsherde zu verhindern. Ein solches Mittel sollte die Synthese der Zellfortsätze (Pili) unterbinden, mit denen Bakterien sich zum Beispiel bei einer Harnwegsinfektion an den Gefäßwänden verankern [Nachr. Chem. 2008, 56, 148]. Da die Pili für die einzelnen Zellen nicht direkt überlebenswichtig sind, käme es bei dieser Art von Behandlung nicht zu einem vergleichbaren Selektionsdruck wie bei der Behandlung mit Antibiotika.

Eine ähnliche Vorgehensweise will die Kommunikation zwischen Bakterien unterbinden, die ebenfalls für die Etablierung und Ausbreitung von Infektionsherden wichtig ist. Hier gelten Histidin-Kinasen als aussichtsreiches Ziel der Wirkstoffentwicklung. Dieser Weg wurde zwar in den 1990er Jahren schon einmal anvisiert, aber Experten glauben heute, dass damals ungeeignete Substanzen getestet wurden und dass sich ein neuer Ansatz lohnt.

Bakterien mit Viren angreifen

Eine weitere Alternative zu Antibiotika ist älter als Flemings Entdeckung des Penicillins, geriet aber in der westlichen Welt immer wieder in Vergessenheit: Bakteriophagen, also Viren, die Bakterien infizieren. Diese testete einer ihrer Entdecker, der Franzose Felix d'Herelle, bereits 1919 als Waffen gegen Infektionskrankheiten. Mit dem Siegeszug der Antibiotika geriet diese Option in Vergessenheit - außer in der Sowjetunion. Insbesondere in Tiflis, in Georgien, erforschten Wissenschaftler die Phagentherapie weiter; dies nahm der Westen aber nicht zur Kenntnis. Der CDC-Bericht erwähnt Phagen nicht einmal.

Angesichts der immer bedrohlicher werdenden Krise der Antibiotikaresistenzen interessieren sich heute auch westliche Länder wieder für die Phagentherapie. Christine Rohde von der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen in Braunschweig baut eine Phagenbank mit Stämmen auf, die sich als medizinisch nützlich erweisen könnten, unter anderem auch gegen antibiotikaresistente Keime wie den Krankenhauskeim MRSA. Auch am Pasteur-Institut in Paris, wo d'Herelle vor fast hundert Jahren die ersten Versuche zur Phagentherapie startete, ist diese Forschungsrichtung heute wieder aktuell. Da Phagen auf die Infektion von Bakterien spezialisiert sind, gilt es als extrem unwahrscheinlich, dass ihre medizinische Anwendung menschliche Zellen schädigen könnte. Nebenwirkungen wären allenfalls für unsere natürliche Darmflora zu befürchten. Tatsächlich werden in Osteuropa Phagencocktails seit Jahrzehnten verwendet, ohne dass gefährliche Nebenwirkungen bekannt geworden wären.

Der formellen Anerkennung von Phagen als Heilmittel stehen in westlichen Ländern vor allem bürokratische Hindernisse entgegen. Auf halbem Weg zwischen Molekül und Lebewesen angesiedelt, sind diese Viren schwierig in Kategorien und Produktionsstandards einzuordnen. Doch die rasante Ausbreitung der Antibiotikaresistenzen wird uns bald keine andere Wahl mehr lassen, als auch auf solche unkonventionellen Auswege zurückzugreifen.


Über den Autor
Michael Groß ist freier Wissenschaftsautor in Oxford, England.

Aus Nachrichten aus der Chemie» :: April 2014

Ausgewählte Stellenangebote