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Die Kraft des Nichtkovalenten

von Carsten Schmuck

Vor 25 Jahren ging der Chemienobelpreis an Forscher, welche die supramolekulare Chemie entwickelt hatten. Wie hat sich dieses Fachgebiet seitdem entwickelt? Welche Chancen bietet die supramolekulare Chemie heute und welche Herausforderungen sind noch zu meistern?

Die Kraft des Nichtkonvalenten© Nicolas Loran - iStockphoto.comZur Situation der supramolekularen Chemie
Im Jahr 1987 erhielten Donald J. Cram, Jean-Marie Lehn und Charles J. Pedersen den Nobelpreis für Chemie "for their development and use of molecules with structure-specific interactions of high selectivity".1) Mit ihren Arbeiten zur Kationenerkennung durch Macrocyclen wie Kronenethern (1), Cryptanden (2) und Sphäranden (3) (Abbildung 1) hatten diese drei Wissenschaftler seit Ende der 1960er Jahre die Grundlagen dessen gelegt, was wir heute als supramolekulare Chemie bezeichnen. Diese beschäftigt sich nicht mit der Synthese einzelner Moleküle und deren Eigenschaften, sondern mit der Wechselwirkung von Molekülen miteinander. Im Gegensatz zu Molekülen, in denen starke kovalente Bindungen die Atome miteinander verbinden, werden supramolekulare Aggregate reversibel durch die meist viel schwächeren nichtkovalenten Bindungen wie Wasserstoffbrücken, ionische, aromatische oder Van-der-Waals-Wechselwirkungen zusammengehalten. 2)

Zu Beginn der supramolekularen Chemie stand überwiegend das Studium einfacher Modellsysteme im Vordergrund, also chemischer Wirtverbindungen oder Rezeptoren, die mit einfachen Substraten (den Gästen) wie Alkalimetallkationen oder Halogenanionen einen supramolekularen Wirt-Gast-Komplex bilden. Beispielsweise entdeckte Charles Pedersen im Jahr 1967, dass der von ihm unabsichtlich und zufällig hergestellte Kronenether 18-Krone-6 (1) Kaliumionen selektiv in Lösung bindet. Dabei binden Ionen-Dipol-Wechselwirkungen das positiv geladene Kaliumion im Inneren des Macrocyclus mit den negativ polarisierten Sauerstoffatomen des Ethers (Abbildung 1). Die Stabilität dieses Komplexes ist um zirka den Faktor 100 größer als mit Natrium- oder Rubidiumionen. Dabei maskiert zudem der organische Ligand das Kaliumion in der Art, dass sich der Komplex - obwohl elektrisch geladen - in unpolaren organischen Lösemitteln löst. In Gegenwart von 18-Krone-6 sind daher typische anorganische Salze wie Kaliumpermanganat KMnO4 in Lösemitteln wie Benzol lösbar.

Die Kraft des Nichtkovalenten Abb. 1. Für ihre Arbeiten zu Kronenethern, Cryptanden und Sphäranden, die in ihrem Inneren Alkalimetallkationen durch Ionen-Dipol-Wechselwirkungen komplexieren, erhielten Pedersen, Lehn und Cram im Jahr 1987 den Nobelpreis für Chemie
Die Untersuchung solcher sehr einfacher Komplexbildungen half dabei, grundlegende Konzepte der supramolekularen Chemie zu entwickeln. Wieso bilden manche Teilchen miteinander stabile Wirt-Gast-Komplexe, andere, scheinbar ähnliche hingegen nicht? Woran erkennen sich die richtigen Moleküle? Welche Kräfte halten solche Komplexe zusammen? Wie verändern sich durch eine solche Komplexbildung die Eigenschaften der beteiligten Teilchen

Lehn und Cram zeigten mit den Cryptanden (2) und Sphäranden (3), dass zusätzliche Bindungsstellen und vor allem eine bessere Präorganisation der Wirtverbindung die Stabilität solcher Komplexe steigern. Je besser Wirt und Gast im Hinblick auf ihre Form und Struktur und vor allem auf die Komplementarität der nichtkovalenten Bindungsstellen zueinander passen, desto stabilere Komplexe bilden sich.

Als die supramolekulare Chemie noch nicht so hieß

Die supramolekulare Chemie wurde nicht mit diesen frühen Arbeiten zur Kationenerkennung erfunden, auch wenn Lehn den Begriff im Jahr 1978 eingeführt hat ("Chemistry beyond the molecule"). Untersuchungen zu Cyclodextrin-Einschlusskomplexen gab es bereits in den 1890er Jahren. Zur gleichen Zeit entwickelte Alfred Werner die Grundlagen der modernen Koordinationschemie und Emil Fischer seine berühmte "Schlüssel-Schloss-Analogie", um die Selektivität enzymatischer Umsetzungen zu erklären. Die Bildung eines Metallkomplexes aus einem Metallkation und einem oder mehreren Liganden oder die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes sind aber genauso supramolekulare Vorgänge wie die Komplexierung eines Kaliumions durch 18-Krone-6. Auch die Wasserstoffbrücke, eine der wichtigsten nichtkovalenten Wechselwirkungen in der supramolekularen Chemie, wurde sowohl experimentell als auch theoretisch bereits in den 1930er Jahren intensiv studiert.

Supramolekulare Chemie

  • Die supramolekulare Chemie vereint Methoden und Arbeitsweisen unterschiedlicher Disziplinen und Fachgebiete und nutzt diese zu einer interdisziplinären Betrachtung intermolekularer Wechselwirkungen.
  • Die Frage nach Anwendungen für supramolekulare Systeme steht zunehmend im Vordergrund. Erste Anwendung der supramolekularen Chemie in der Sensorik, in der Medizin oder zur Erzeugung neuer funktionaler Nanomaterialien gibt es bereits.
  • Ein Vorteil für zukünftige Anwendungen supramolekularer Systeme ist deren Schaltbarkeit.
Auch das im letzten Jahrhundert zunehmend besser werdende molekulare Verständnis biologisch-medizinischer Vorgänge offenbarte viele aus heutiger Sicht klassische Beispiele für supramolekulare Vorgänge. Dies verwundert nicht weiter, denn jeder biologische Vorgang oder jede Wirkung eines Medikaments erfordern, dass mindestens zwei Teilchen auf molekularer Ebene miteinander interagieren, also einen supramolekularen Komplex bilden. So findet sich in der Natur ein Analogon für die von Pedersen entdeckten Kronenether: Das von einem Pilz produzierte cyclische Dodekadepsipeptid Valinomycin (4) (Abbildung 2).3) Auch dieses bindet effizient Kaliumionen und zwar ebenfalls selektiv gegenüber Natriumionen (die Bindungskonstanten unterscheiden sich sogar um einen Faktor 104). Ähnlich wie im Inneren des Kronenthers werden die Kaliumionen durch Ionen-Dipol-Wechselwirkungen diesmal mit den Carbonylsauerstoffatomen der Amidbindungen komplexiert. Der Komplex ist genauso wie der Kronenetherkomplex als Ganzes nach außen unpolar und damit hydrophob. Valinomycin ist ein Ionophor, also ein Molekül, das sich in die lipophile Zellmembran einlagert und dort den Transport von Kaliumionen aus dem Zellinneren ermöglicht. Dadurch wird das Elektrolytgleichgewicht der Zelle gestört. Valinomycin ist daher zytotoxisch.

Wenn also supramolekulare Vorgänge altbekannt und allgegenwärtig sind, was war dann das Neue an den Arbeiten von Pedersen, Lehn und Cram? Neu war, dass durch diese Arbeiten die Erkenntnis reifte, dass all diese zuvor scheinbar unterschiedlichen Vorgänge, die man aus der anorganischen Chemie, der Biochemie, der organischen oder physikalischen Chemie seit Jahrzehnten gut kannte, den gleichen grundlegenden Regeln und Konzepten folgen. In dem Maß, in dem durch das Studium einfacher Modellsysteme das Verständnis supramolekularer Vorgänge wuchs, ließen sich neue Wirtverbindungen mit maßgeschneiderten Eigenschaften synthetisieren und für Anwendungen untersuchen.

Die Kraft des Nichtkovalenten Abb. 2. Valinomycin (4) ist ein Kalium-bindendes Ionophor, ein natürliches Analogon von 18-Krone-6. Rechts gezeigt ist die Röntgenstruktur des Komplexes. Im Komplex können Kaliumionen über eine unpolare biologische Membran hinweg transportiert werden
Die gegen Ende des 20. Jahrhunderts entstandene supramolekulare Chemie ist also kein neues, eigenes Teilgebiet der Chemie. Sie vereint vielmehr Methoden und Arbeitsweisen unterschiedlicher Disziplinen und Fachgebiete und nutzt diese zu einer interdisziplinären Betrachtung intermolekularer Wechselwirkungen. Die Forschung rund um das Glycopeptid-Antibiotikum Vancomycin (5) illustriert diesen vielseitigen und interdisziplinären Charakter der supramolekularen Chemie (Abbildung 3).4) Vancomycin dient in der Medizin als Reserveantibiotikum, wenn die gängigen Antibiotika aufgrund von Resistenzen nicht mehr wirken. Ende der 1980er Jahre tauchten allerdings erstmals Bakterienstämme auf, die auch gegen Vancomycin resistent sind.5)

Die Kraft des Nichtkovalenten Abb. 3. Die antibakterielle Wirkung von Vancomycin (5) beruht auf der Komplexierung einer Dipeptidsequenz (D-Ala-D-Ala, 6), die bei der Synthese von Bakterienzellwänden eine wichtige Rolle spielt. Resistente Bakterien nutzen anstelle des Dipeptids D-Ala-D-Ala (6) das Depsipeptid D-Ala-D-Lac (7), das aufgrund einer abstoßenden Dipol-Dipol-Wechselwirkung von Vancomycin nicht mehr gebunden wird. Ersetzt man die störende Carbonylgruppe durch einen Wasserstoffbrücken-Donor (8), wird auch das Depsipeptid 7 wieder gebunden
Auf molekularer Ebene beruht die Wirkung des Vancomycins auf einem klassischen supramolekularen Vorgang. Es bindet sich auf der Oberfläche von Bakterien an eine Peptidstruktur, D-Ala-D-Ala (6), die für die Bildung der Zellwände essenziell ist. Die Zellwand von Bakterien besteht vereinfacht gesprochen aus linearen Zuckersträngen, die durch Peptidketten quervernetzt sind und dadurch ihre mechanische Stabilität erhalten. Diese Quervernetzung ist eine enzymatisch katalysierte Transamidierung zwischen einer Aminogruppe in einem Peptidstrang mit der C-terminalen D-Ala-D-Ala-Sequenz eines anderen. Auch die Penicilline greifen in diesen Schritt der Bakterienzellwandsynthese ein, indem sie das für die Reaktion benötigte Enzym, eine Transpeptidase, irreversibel inhibieren. Vancomycin hingegen erkennt die D-Ala-D-Ala-Sequenz und umhüllt diese wie ein Handschuh. Dadurch wird der Peptidstrang so maskiert ("sterisch blockiert"), dass die Transamidierung nicht mehr stattfinden kann.

Die Grundlagen dieser supramolekularen Komplexbildung wurden viele Jahre intensiv untersucht,6) wodurch sich auch das thermodynamische Verständnis solcher schwachen Wechselwirkungen und ihrer gegenseitigen Beeinflussung maßgeblich verbesserte. So ist heute bekannt, dass eine supramolekulare Komplexbildung ein vielschichtiger, reversibler Prozess ist, bei dem neben der Bildung von nichtkovalenten Bindungen zwischen Wirt und Gast auch Veränderungen der Konformationen und in der Solvathülle der beteiligten Teilchen eine wichtige Rolle spielen. Je nach relativer Stärke dieser Faktoren, liegt das Gleichgewicht mehr oder weniger stark auf der Seite des Komplexes. Vancoymin ist ein relativ starres, halbschalenförmiges Molekül, das die richtige Passform hat, um das Dipeptid in seinem Inneren durch insgesamt fünf Wasserstoffbrücken und eine Ladungswechselwirkung zu binden. Es hat daher eine hohe Affinität für sein Zielsubstrat.

Die Kraft des Nichtkovalenten Abb. 4. Die Komplexierung von Natriumionen verändert die Fluoreszenzeigenschaften des Sensors 9. Im unkomplexierten Zustand wird das angeregte Fluorophor durch einen photoinduzierten Elektronentransfer (PET) vom N-Atom des Kronenethers gequencht. Man beobachtet nur eine sehr geringe Fluoreszenz. Wenn ein Natriumion im Kronenether gebunden wird, kann der PET nicht mehr stattfinden. Die Fluoreszenz kehrt zurück
Auch die Resistenzbildung gegenüber Vancomycin ist ein Beispiel für supramolekulare Chemie. Die Bakterien ersetzen das Dipeptid D-Ala-D-Ala (6) durch das Depsipeptid D-Ala-D-Lac (7), eine Amidbindung wird durch eine Esterbindung ersetzt. Dieser minimale Tausch von NH gegen O hat für die chemische Reaktion bei der Bildung der Bakterienzellwand keine Auswirkung. Er hat allerdings dramatische Folgen für die supramolekulare Komplexbildung. Anstelle einer anziehenden Wasserstoffbrücke zwischen einem Carbonylsauerstoffatom im Vancomycin und dem Amid-NH des Dipeptids liegt nun eine abstoßende Dipol-Dipol-Wechselwirkung mit einem Ester-O-Atom vor. Dadurch bindet Vancomycin das Depsipeptid um einen Faktor 1000 schlechter als das Dipeptid. Aus supramolekularen Modellstudien mit gezielt veränderten Substraten ist bekannt, dass der Verlust der H-Brücke beim Übergang vom Dipeptid zum Depsipeptid die Affinität um einen Faktor 10 verringert, während die zusätzliche destabilisierende Dipol-Dipol-Abstoßung für einen weiteren Faktor 100 verantwortlich ist.7) Die Komplexbildung mit dem Depsipeptid ist damit nicht mehr ausreichend stark, um unter physiologischen Bedingungen die Synthese der Bakterienzellwand wirksam zu inhibieren.

Die supramolekularen Hintergründe sowohl der antibakteriellen Wirkung des Vancomycins als auch der Resistenzbildung sind somit bekannt und gut verstanden. Könnte man also nicht einfach ein Vancomycinderivat entwerfen, das bevorzugt das Depsipeptid bindet, um so zu einem neuen Antibiotikum zu kommen? Dazu könnte man beispielsweise die störende Carbonylgruppe im Vancomycin entfernen und durch eine CH2-Gruppe ersetzen, die keine störenden Wechselwirkungen mit der gegenüberliegenden Amidbindung hat. Noch besser wäre es, wenn man die Carbonylgruppe, einen Wasserstoffbrücken-Akzeptor, durch eine NH-Gruppe, einen Wasserstoffbrücken-Donor, ersetzt, die dann sogar wieder attraktive Wechselwirkungen mit der Esterbindung im Depsipeptid (7) eingehen kann. In der Tat binden so veränderte Vancomycinanaloga wie (8) (Abbildung 3) das Depsipeptid wieder genauso gut wie das Dipeptid.8) Leider scheitert in diesem Fall eine praktische Anwendung solcher Vancomycinanaloga mit gezielt eingestellten supramolekularen Eigenschaften als neue Antibiotika am Syntheseaufwand.

Die Kraft des Nichtkovalenten Abb. 5. Sugammadex (10) ist ein mit Carboxylatgruppen modifiziertes Gamma-Cyclodextrin, das selektiv kationische Muskelrelaxanzien wie Rocuronium (11) bindet. Es wird als Medikament verabreicht, um die Wirkung der Muskelrelaxanzien am Ende einer Anästhesie aufzuheben

Auf dem Weg zur Anwendung

Die Frage, wie und wofür man supramolekulare Systeme nutzen kann, ist in den letzten Jahren zunehmend in den Vordergrund gerückt. Erste Anwendungen der supramolekularen Chemie in der Sensorik, in der Medizin oder zur Erzeugung neuer funktionaler Nanomaterialien gibt es bereits. Die dabei genutzten supramolekularen Systeme sind häufig vergleichsweise einfach. Modifiziert man z.B. die von Pedersen entdeckten Kronenether mit zusätzlichen Fluorophoren, kommt man zu Sensoren wie (9), bei denen die Bindung von Kalium- oder Natriumionen die Fluoreszenzeigenschaften ändert (Abbildung 4).9) In Kunststoffmembranen fixiert dienen solche Sensoren zur Blutgasanalyse in Krankenhäusern. Die gleichzeitige Verwendung mehrerer Sensoren in einem Array erlaubt in Kombination mit statistischen Auswerteverfahren auch eine Multikomponentenanalyse, etwa zur Bestimmung von Inhaltsstoffen in Wein oder Whisky.10) Cyclodextrine sind in der Lebensmittelindustrie, der Kosmetik und Textilbranche im Einsatz (z. B. gegen Schweißgerüche).11) In der Medizin werden sie außerdem zum Wirkstofftransport erprobt, unter anderem zur zellspezifischen Freisetzung von Wirkstoffen (Targeting).12) Bereits zugelassen ist seit Ende 2008 Sugammadex, ein mit anionischen Carboxylatgruppen modifiziertes Gamma-Cyclodextrin (10), das nach einer Narkose die Wirkung von kationischen Muskelrelaxanzien wie Rocuronium (11) aufhebt.13) Das unpolare Steroidgerüst der Muskelrelaxanzien bindet im hydrophoben Hohlraum des Cyclodextrins, während gleichzeitig die positiv geladene quarternäre Ammoniumgruppe von den negativ geladenen Carboxylatgruppen am oberen Rand des Cyclodextrins komplexiert wird (Abbildung 5).

Vorteil: Schaltbarkeit

Der Vorteil der supramolekularen Chemie liegt aber nicht nur darin, dass wir gezielt Wirtverbindungen entwickeln können, die selektiv mit einem bestimmten Substrat wechselwirken. Supramolekulare Systeme sind zudem von außen schaltbar und bieten sich daher für adaptive Materialien an, die auf ihre Umgebung reagieren. Denn die Stärke nichtkovalenter Wechselwirkungen ist im Gegensatz zu kovalenten Bindungen von den äußeren Parametern wie pH-Wert, Temperatur oder Lösemittel abhängig.

Die Kraft des Nichtkovalenten Abb. 6. Das amphiphile Perylenderivat 12 aggregiert in Wasser zu faserartigen Strukturen, die nanoporöse dreidimensionale Netzwerke bilden. Diese können z. B. als Filtrationsmembranen verwendet werden. Zugabe von Ethanol bricht die Stapel auf und führt somit zu einer kompletten Auflösung der Netzwerke. Solche schaltbaren Materialien bieten interessante Perspektiven für neue Anwendungen
Da supramolekulare Wechselwirkungen reversibel sind, beeinflussen veränderte Umgebungsbedingungen unmittelbar die supramolekularen Aggregate. Ein eindrucksvolles Beispiel sind supramolekulare Polymere,14) bei denen Monomere mit selbstkomplementären Bindungsstellen mit sich selbst zu hochmolekularen Aggregaten reagieren. Im Gegensatz zu klassischen Polymeren, bei denen die Monomere nach einer chemischen Reaktion durch stabile kovalente Bindungen verknüpft sind und die sich daher nach der Polymerisation nicht mehr verändern, basiert eine supramolekulare Polymerisation auf einer reversiblen Gleichgewichtsreaktion. Daher hängt beispielsweise der Aggregationsgrad unmittelbar von der Konzentration der Monomere ab. Aus dünnflüssigen Lösungen entstehen so mit zunehmender Konzentration hochviskose oder gummiartige Gele, die aber je nach den supramolekularen Eigenschaften der Monomere durch eine Änderung der Temperatur, des Lösemittels oder des pH-Werts wieder deaggregieren. Dadurch sind vielfältige Anwendungen denkbar, beispielsweise Kunststofflacke, die sich bei Kratzern selbstheilen, oder biokompatible Hydrogele, die als mechanische Stütze für gezieltes Zellwachstum in der regenerativen Medizin dienen können.

Ein Beispiel für ein solches, von außen schaltbares Material ist der amphiphile Perylenfarbstoff (12).15) Die unpolaren Perylenmoleküle bilden in wässriger Lösung durch aromatische Wechselwirkungen lange Stapel, die sich dann weiter zu einem dreidimensionalen Netzwerk aus Fasern zusammenlagern (Abbildung 6). Es entsteht ein stabiles, poröses Netzwerk, das sich beispielsweise als Filtrationsmembran nutzen lässt. Die Zugabe von Ethanol bricht die schwachen Stapelwechselwirkungen zwischen den Farbstoffmolekülen, das Netzwerk fällt in sich zusammen und die Membran löst sich wieder auf. Die Moleküle können aus der Lösung isoliert und erneut zur Herstellung einer Membran in Wasser verwendet werden. Mit kovalenten Polymeren sind solche Schaltprozesse nicht möglich. Das heißt, auch auf schwachen Wechselwirkungen beruhende supramolekulare Systeme können heutzutage ähnliche makroskopische Eigenschaften wie kovalente Materialien erreichen, behalten aber gleichzeitig ihren reversiblen Charakter bei.

Ausblick

Was bleibt zu tun? Nach wie vor verstehen wir insbesondere den quantitativen Einfluss der Solvatation auf die Interaktion von Molekülen nur unzureichend. Selbst die fundamentalen Eigenschaften einzelner schwacher Wechselwirkungen wie der allgewärtigen Dispersionskräfte sind noch nicht in allen Details geklärt. Auch die Vorhersage der Strukturen und damit der makroskopischen Eigenschaften von supramolekularen Materialen ist bisher nicht oder nur in Ausnahmen möglich. Ohne ein genaues Verständnis, wie die supramolekularen Eigenschaften der einzelnen Moleküle im Wechselspiel mit dem Lösemittel zur Bildung selbstaggregierter Systeme führen, ist es aber schwierig, solche Materialien zielgerichtet zu entwickeln.

Auch wenn supramolekulare Vorgänge reversible Gleichgewichtsprozesse sind, scheint in manchen Fällen gerade bei der Bildung selbstaggregierter Materialien zudem die Kinetik eine wichtige Rolle zu spielen. Verstanden ist das bisher nicht.

In biologisch-medizinischen Anwendungen ist es im Reagenzglas bereits recht gut möglich, biologische Prozesse mit supramolekularen Liganden selektiv zu beeinflussen. Unter den realen, sehr viel komplexeren Bedingungen einer lebenden Zelle bleibt dies aber nach wie vor schwierig.

Zu vielen dieser offenen Fragen laufen oder starten gerade größere Forschungsinitiativen sowohl in Deutschland als auch in Europa. Man darf daher gespannt sein, welche Fortschritte die Supramolekulare Chemie in den nächsten 25 Jahren machen wird.


Über den Autor
Carsten Schmuck ist seit dem Jahr 2008 Professor für organische Chemie an der Universität Duisburg-Essen. Nach der Promotion an der Ruhr-Universität Bochum und einem Postdoktorandenaufenthalt bei Ronald Breslow in New York habilitierte er sich in Köln und war anschließend sechs Jahre Professor für organische Chemie in Würzburg. Er interessiert sich für supramolekulare Chemie in wässriger Lösung und entwickelt z. B. mit kombinatorischen Methoden chemische Rezeptoren für Proteine und Nukleinsäuren oder nutzt selbstkomplementäre Zwitterionen für den Aufbau schaltbarer Nanostrukturen. carsten.schmuck@uni-due.de

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Aus Nachrichten aus der Chemie» :: Oktober 2012

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