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Die Zelle

VON ULRICH BAHNSEN

Der Nobelpreis für Medizin geht an zwei Stammzellforscher. Der eine fand einen Jungbrunnen für Zellen, der andere machte diese Erkenntnis zur Basis neuer Therapien.

Die Zelle© Sebastian Kaulitzki - 123rf.deEine Kombination von vier Proteinen kann in einer erwachsenen Zelle den embryonalen Zustand hervorrufen
Schon nach einem Halbjahr Biologieunterricht schien die Sache klar. Der Schüler John B. Gurdon, er war ein hoffnungsloser Fall. »Ich glaube, er hat die Idee, Wissenschaftler zu werden«, schrieb sein Lehrer in einem Bericht. »Das ist geradezu lächerlich. Es wäre reine Zeitverschwendung - für ihn und für diejenigen, die ihn zu unterrichten hätten.«

Gurdon war noch keine 30 Jahre alt, da hatte er seinen Pauker glänzend widerlegt. 1962 schuf der Brite das erste geklonte Tier in der Geschichte der Biowissenschaften - einen Frosch. Die Experimente, mit denen er zunächst auf Unglauben in der Fachwelt stieß, sich schließlich aber hohen Ruhm verdiente, stehen inzwischen längst in den zellbiologischen Lehrbüchern. »Sir John Gurdon - der Pate des Klonens«, betitelte das Fachblatt Journal of Cell Biology im Jahr 2008 ein Interview mit dem Wissenschaftler von der Universität Cambridge. Jetzt bekommt der fast 80-Jährige auch noch die eine Hälfte des diesjährigen Nobelpreises für Medizin zugesprochen.

Ein Medizinpreis für Froschexperimente? Bis in die frühen 1990er Jahre betrachteten viele in den Fachzirkeln das Froschklonen als ein ziemlich exotisches Phänomen. Es dauerte bis 1996, da änderte ein spektakulärer Versuch im schottischen Roslin-Institut bei Edinburgh die Lage vollständig: Die Briten Ian Wilmut und Keith Campbell hatten das Schaf Dolly aus einer einzelnen Euterzelle geschaffen, das erste geklonte Säugetier. Bald darauf gelang den Zellforschern Ryuzo Yanagimachi und Teruhiko Wakayama von der University of Hawaii das Kunststück mit einer Maus. Sie wurde, aus einer Cumuluszelle erzeugt, Cumulina genannt.

Heute ist das Klonen von Nutztieren, vor allem bei Rindern, schon fast Routine. Bereits Dollys Geburt hatte John Gurdons über 30 Jahre alten Versuche aus der Exotenecke ins wissenschaftliche Rampenlicht gebracht. Der Weg vom befruchteten Ei zum Embryo und weiter zu einem ausgewachsenen Tier mit all seinen spezialisierten Körperzellen ist keine Einbahnstraße, lautete die fundamentale Erkenntnis. Und der Mensch kann die Uhr des Lebens zurückdrehen.

Dass sich die Lebensuhr auch anders als durch Klonen auf null stellen ließe, war seither die große Hoffnung der Zellbiologen. Der Japaner Shinya Yamanaka von der Universität in Kyoto trat 2006 den Beweis an und wird dafür nun, erst 50-jährig, mit der anderen Hälfte des Nobelpreises belohnt.

Yamanaka versetzte ausgewachsene Hautzellen von Mäusen zurück in einen embryonalen Zustand. Aus diesen Laborschöpfungen, getauft auf den Namen induzierte pluripotente Stammzellen (iPS), können wiederum alle Typen von Körperzellen hervorgehen. Schon im folgenden Jahr gelang Yamanakas Forscherteam das gleiche Kabinettstück auch mit menschlichen Hautzellen.

Seither scheint das Tor zu einer ganz neuen Art von Medizin weit offen zu stehen: Eine maßgerechte Reparatur verlorener oder geschädigter Organe und Gewebe scheint möglich. Würde diese regenerative Medizin dereinst ihre Versprechen einlösen, wären fast biblische Wunderwerke zu erwarten - sie könnte Blinde sehend, Taube hörend und Lahme gehend machen. Sie würde defekte Herzen reparieren, vielleicht sogar verlorene Hirnmasse von Schlaganfallopfern oder dementen Menschen ersetzen. Er wolle keine Preise, sondern die Anwendung der iPS-Zellen bei Kranken, sagt Yamanaka: »Wenn diese Technik keine Fortschritte für Patienten erreichen kann, werde ich trotz aller Anerkennung ein trauriger Mann bleiben.«

Gerne würden Mediziner die iPS-Zellen nun nutzen, um deren umstrittene Vorläufer zu ersetzen - die embryonalen Stammzellen. Diese werden aus menschlichen Embryonen gewonnen und hatten in der vergangenen Dekade für heftige ethische Debatten gesorgt. Doch während die Reparatur zerstörter Netzhäute bei Blinden und Sehbehinderten allmählich in Reichweite gerät (siehe "Die Augenmacher"), bleibt die breite Anwendung von iPS-Zelltherapien vorerst eine unsichere Option. Noch ist keineswegs sicher, wie gut Yamanakas biochemischer Jungbrunnen für Körperzellen wirklich funktioniert und ob nicht doch bislang unbekannte Gefahren drohen. Dennoch: Nur fünf Jahre nach ihrer ersten Herstellung in Yamanakas Labors in Kobe sind iPS-Zellen in der medizinischen Forschung omnipräsent.

Erste Versuche an Patienten sind in den kommenden Jahren sicher zu erwarten. Angefangen hat diese ungestüme Entwicklung indessen mit John Gurdons aus heutiger Sicht eher simplem Experiment. Der junge Forscher verschob den Kern einer Froschdarmzelle in ein Froschei, dessen Zellkern er zuvor entfernt hatte. Unter dem Einfluss damals noch völlig unbekannter Faktoren im Ei verloren die Erbanlagen im transplantierten Zellkern ihre Spezialisierung auf die Darmfunktion. Stattdessen wurden jene Gene aktiv, die für die geordnete Entwicklung eines Embryos verantwortlich sind. Aus dem Froschei mit dem Darmzellkern wuchs tatsächlich eine Kaulquappe, dann ein Frosch.

Mit Gurdons Experiment war eine Technik in der Welt, die später Somatic Cell Nuclear Transfer oder therapeutisches Klonen genannt wurde. Die Methode sorgte für heftige Kontroversen, und sie stand 2005 im Zentrum eines der übelsten Fälschungsskandale der Biowissenschaften. Zwar hatten die Zellforscher schon seit 1998 eine Quelle menschlicher Zellen mit embryonalen Eigenschaften zur Hand, aus denen sich im Prinzip alle Zelltypen des Körpers züchten lassen. Es waren die embryonalen Stammzellen (ES-Zellen), gewonnen aus überzähligen Embryonen, die bei künstlicher Befruchtung entstehen. Für die Therapie von Patienten sind diese Zellen indessen kaum geeignet. Denn sie passen immunologisch nicht zum Empfängergewebe und würden deshalb vom Körper als fremd abgestoßen.

Die Lösung dieses Problems präsentierte der Südkoreaner Hwang Woo Suk im Jahr 2004 im Fachblatt Science. Dort beschrieben er und seine Mitarbeiter, wie aus den Körperzellen von Patienten zunächst ein Embryo geklont und dann zur Herstellung individuell passender ES-Zellen genutzt werden könne. Dafür habe er Kerne von Körperzellen in gespendete menschliche Eizellen übertragen. Es war John Gurdons Prozedur.

In nur wenigen Monaten stieg Hwang zum gefeierten Star der Zellbiologie auf. Ihm war mit menschlichen Zellen angeblich gelungen, was bei Schafen, Rindern, Hunden und Katzen längst recht problemlos funktionierte: Die Eizelle mit dem übertragenen Körperzellkern sollte sich wie eine befruchtete Eizelle verhalten haben und zu einem Embryo herangewachsen sein. Die Produktion von maßgeschneiderten ES-Zellen für den therapeutischen Gebrauch rückte näher - aber die Methode schien auch geeignet, menschliche Klone zu produzieren.

Vor allem hierzulande entfachte diese Aussicht heftige Besorgnis. Während in den Feuilletons Schreckensszenarien von geklonten Designerbabys - klassischerweise groß, blond, blauäugig und hochintelligent - ausgemalt wurden, schwärmten Befürworter von den unabsehbaren medizinischen Möglichkeiten, die sie sich von den geklonten, patientenspezifischen ES-Zellen versprachen. Nichts von alledem ist eingetreten. Bis heute ist das Klonen von Primaten nie gelungen, mit Menschenzellen wurde es wohl auch nie ernsthaft versucht. Auch die geklonten menschlichen ES-Zellen erwiesen sich als Lug und Trug - Hwang wurde der Fälschung überführt, seine Veröffentlichungen wurden zurückgezogen. Bestürzt musste die Szene der Stammzellforscher eingestehen, von einem Betrüger an der Nase herumgeführt worden zu sein. Südkorea, wo Hwang wie ein Nationalheld verehrt wurde, stand unter Schock.

Zwar hatte Gurdon bewiesen, dass die Erbanlagen im Kern von ausgereiften und gealterten Zellen wieder in den Zustand frühester Jugend zurückversetzt werden können. Praktisch schien die Sache aber nicht verwertbar zu sein. Doch zu dieser Zeit setzten Yamanaka und seine Kollegen in Japan die Arbeit des Briten fort. Sie erforschten die Biochemie dieses Jungbrunnens, und die war überraschend simpel. Nur vier Faktoren in der unbefruchteten Eizelle - die Produkte der Gene Oct4, c-Myc, Sox-2 und Klf-4 - bewirken, dass die Prägungen der Erbanlagen gleichsam gelöscht werden und die Entwicklung eines neuen Lebewesens anlaufen kann. Dass »the cocktail« funktioniert, bewiesen die Japaner, indem sie die vier Gene in Hautzellen von Mäusen einschleusten. Das Produkt dieses Versuchs war von embryonalen Zellen kaum zu unterscheiden. Die Technik der Herstellung von induzierten pluripotenten Zellen war erfunden. Nur ein Jahr später folgte Shinya Yamanakas zweiter Coup: die Produktion von menschlichen iPS-Zellen nach dem gleichen Rezept.

Damit hatten die Zellbiologen jetzt im Prinzip den Zugriff auf immunologisch passende Ersatzgewebe für jeden Patienten. Seither wächst die Bedeutung der iPS-Technik. Die Zellen sind bereits verbreitet in Testsystemen für die toxikologische Prüfung von neuen Arzneiwirkstoffen im Einsatz. Forscher konstruieren iPS-Kulturen von Patienten mit bislang nicht kurierbaren und wenig verstandenen Krankheiten. Statt an (meist ungenügenden) Tiermodellen testen Forscher nun neue Ideen und Wirkstoffe an menschlichen iPS-Kulturen.

Bereits jetzt wird an iPS-Zellen etwa von Parkinson-Kranken, Diabetikern oder Patienten mit der familiären und der sporadischen Form der Alzheimer-Demenz gearbeitet. Zwar wurden mit iPS-Zellen Tiere mit erblichen Bluterkrankungen wie der Fanconi-Anämie geheilt. Bei der Verwendung von iPS in der Therapie von Menschen gibt es indessen noch manche Probleme zu lösen. Für den Transfer der vier Jungbrunnengene benutzte Yamanakas Team Viren als Vehikel, die sich in die Erbanlagen einklinken. Dabei können jedoch auch gefährliche Veränderungen in den Erbmolekülen der Zellen entstehen.

Für medizinische Zwecke sind so erzeugte iPS nicht brauchbar. Abhilfe versprechen neue Verfahren, bei denen Genfähren verwendet werden, die nicht in den Zellen erhalten bleiben oder sich nach getaner Arbeit selbst wieder aus den Erbanlagen herausschneiden. Ideal wäre ein Verfahren, das einen Gentransfer gänzlich vermeidet und stattdessen die in Körperzellen vorhandenen, aber schlafenden vier Gene aktiviert, etwa mithilfe von pharmakologischen Wirkstoffen. Zudem hat sich herausgestellt, dass der Verjüngungscocktail die Spuren des Alterns nicht vollständig verschwinden lässt. Die Körperzellen älterer Menschen haben bereits so viele Mutationen in den Erbmolekülen angehäuft, dass sie - auch in einen embryonalen Zustand versetzt - unter Umständen gefährliche Eigenschaften entwickeln könnten.

Auch für die Lösung dieses Problems hat Yamanaka bereits eine Idee. Um Altersschäden zu vermeiden, will er Zellen aus Nabelschnurblut für die Gewinnung der iPS-Linien nutzen. Mit millionenschwerer Unterstützung der japanischen Forschungsförderung soll auf diese Weise eine iPS-Zellbank entstehen. Gemäß Berechnungen genügen etwa 75 Zellkulturen mit speziellen immunologischen Eigenschaften, um im Erkrankungsfall für etwa 80 Prozent der japanischen Bevölkerung passende Ersatzgewebe züchten zu können.

John Gurdon, der Schüler, der einst seine Lehrer zur Verzweiflung brachte, forscht ebenfalls weiter. Das Institut in Cambridge, an dem er arbeitet, ist nach ihm benannt. Er ist überzeugt, dass die Technik der Zellkernübertragung noch so manche wichtige Erkenntnis bereithalte, die auch den japanischen Kollegen nützen kann. »Er ist wundervoll«, sagt der Düsseldorfer Stammzellforscher James Adjaye. »Wie er spricht, wie er sich kleidet - der perfekte britische Gentleman.« Adjaye muss es wissen, er stammt aus London.

Aus DIE ZEIT :: 11.10.2012

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