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Ist Alzheimer angeboren?

VON ULRICH BAHNSEN

Der Weg ins Vergessen beginnt mit der Geburt: Eine Hypothese zur Ursache des Hirnleidens.

Ist Alzheimer angeboren?© TPopova - iStockphoto.comAlzheimer kann sowohl erblich als auch durch Veränderungen in Hirnzellen entstehen
Es scheint kein Kraut gewachsen gegen das Zellsterben im Gehirn, das den Menschen erst ihr Gedächtnis, dann ihre Selbstständigkeit, schließlich ihr Ich raubt. Alzheimer ist nicht zu heilen, der Verlauf kaum zu bremsen. Die großen Pharmakonzerne haben mit neuen Wirkstoffen reihenweise Schiffbruch erlitten. Eine hochgelobte Substanz nach der anderen fiel in klinischen Studien durch. Trotz dieser herben Rückschläge gehen die Tests weiter. Bei den Medizinern wächst die Überzeugung, dass ihre Arzneien durchaus effektiv wären - wenn man sie nur früh genug einsetzte, nämlich lange bevor die Patienten handfeste Symptome zeigen. Über die Erfolgsaussichten dieser Bemühungen kann man nur spekulieren. Denn das Grundrätsel der Alzheimerkrankheit ist ungelöst: Warum gibt es das Leiden überhaupt? Wieso verdämmern manche Menschen mit 70 Jahren im Vergessen, während andere mit 95 noch rüstig und rege sind? Gesucht wird so etwas wie ein Zündmechanismus, der darüber entscheidet, ob ein Mensch irgendwann in seinem Leben demenzkrank wird oder nicht.

Ist es in dieser Lage denkbar, dass die Variablen dieser Alzheimerformel tatsächlich schon alle auf dem Tisch liegen? Dass sie nur noch zusammengesetzt werden müssen zu einer schlüssigen Erklärung für jene Tragödie, die jedes Jahr Tausende Familien in Deutschland trifft? Einfache Erklärungen sind in der Medizin selten die richtigen. Dennoch - dieser Artikel wagt eine Hypothese. Stimmt das Gedankenspiel, ist ein Jahrhunderträtsel gelöst. Es gibt keine wissenschaftliche Veröffentlichung, in der die Hypothese so vorgedacht wird und auf die sich dieser Artikel berufen könnte. Analysen und Experimente, um die Idee zu bestätigen oder sie zu widerlegen, stehen noch aus. Doch starke Indizien existieren. Was die Lösung für das Rätsel Alzheimer sein könnte, findet sich in einer Spurensuche; in Etappen führt sie querbeet durch die Welt der neuromedizinischen Forschung.

1. Die Saat

Was den Untergang der Nervenzellen bewirkt, ist den Wissenschaftlern inzwischen ziemlich klar: Es sind toxische Fragmente eines Eiweißmoleküls, sie heißen A-beta. Schreitet die Krankheit fort, verklumpen sie zu Amyloid-Plaques, den typischen Ablagerungen, die Pathologen in geschrumpften Hirnen von Alzheimerpatienten finden. Doch der Niedergang der Neurone beginnt Jahrzehnte bevor die Patienten erste Symptome zeigen. Ganz neu ist die Erkenntnis, dass dafür wohl nicht die auffälligen Plaques verantwortlich sind, sondern unsichtbar winzige Aggregate aus nur wenigen A-beta-Molekülen. Man nennt sie seed, die Saat.

Alzheimer: Drei Formen, eine Tragödie

Downsyndrom

Menschen mit Trisomie 21 tragen das Chromosom 21 dreimal und damit auch die Gene für das Eiweiß A-beta: Es wird vermehrt in giftiger Form produziert.

Erblicher Alzheimer

Patienten tragen mutierte Gene APP, PS1 oder PS2 in allen Zellen, es entsteht viel toxisches A-beta. Vom 40. Lebensjahr an erkranken alle Betroffenen.

Alters-Alzheimer

Nur einzelne Hirnzellen tragen Mutationen. Diese produzieren die giftige A-beta-Variante, die im Hirn ansteckend ist. Die Krankheit tritt spät auf.
Mit Tierexperimenten haben der Tübinger Neurowissenschaftler Mathias Jucker und sein amerikanischer Kollege Lary Walker die Pionierarbeit bei der Erkundung der seed geleistet. Die besitzt eine fatale Eigenschaft - ihre Moleküle haben eine fremde, eine bösartige Gestalt angenommen. Und sie sind infektiös: Treffen sie auf normal geformte A-beta-Moleküle, dann zwingen sie auch diesen die gefährliche Form auf. So verbreiten sie sich wie ein virulenter Erreger. Sie zerfressen das Nervengewebe, so wie der Rinderwahnsinn BSE das Gehirn der Kuh, wie Scrapie das des Schafs und wie die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) das des Menschen. »Im Hirngewebe ist die seed infektiös«, sagt Jucker, der für seine Forschungen gerade mit dem Hamburger Wissenschaftspreis ausgezeichnet wurde. »Das heißt aber nicht, dass die Patienten für andere Menschen ansteckend wären.« Die meisten Wissenschaftler sind inzwischen davon überzeugt, dass Alzheimer wie Scrapie, BSE oder CJD zu den Hirnleiden gehört, die werden, die sich wie ein Schwelbrand im Nervensystem ausbreiten. Langsam, aber nicht aufzuhalten.

2. Die Lehre des Downsyndroms

Woher aber stammt der Zündstoff, und wer hält die Lunte? Wieso entstehen die infektiösen Eiweiße überhaupt? Bei der Suche nach Antworten stößt man auf Menschen mit dem Downsyndrom. Sie können eine Vielzahl unterschiedlicher Symptome aufweisen, und sie sind mehr oder weniger stark geistig behindert. Infolge der besseren medizinischen Versorgung ist die Lebenserwartung von Downpatienten deutlich gestiegen. Seither beobachten die Neurologen etwas Neues: Downpatienten entwickeln sehr häufig nach dem 40. Lebensjahr eine Demenz vom Alzheimertypus. Dieses Zusammentreffen ist nicht überraschend: Das Downsyndrom entsteht durch eine Chromosomenstörung; die Betroffenen besitzen ein drittes, überzähliges Chromosom 21, auch in ihren Hirnzellen. Und just das Chromosom 21 trägt die genetische Information für das Eiweiß A-beta. Sind drei Kopien dieses Gens vorhanden, wird zu viel A-beta produziert, die Moleküle nehmen leichter die toxische Gestalt an und starten ihr Zerstörungswerk.

Dass die dreifache Gendosis für die Alzheimerkrankheit bei Downpatienten verantwortlich ist, gilt als sicher. Es gibt nämlich auch Menschen, die zwar kein drittes Chromosom 21 besitzen, sondern bei denen »nur« der betreffende Genabschnitt auf diesem Chromosom verdoppelt ist. Auch sie tragen die Geninformation für A-beta dreifach in sich. Und auch diese Menschen erkranken sicher an Demenz.

3. Der Fluch der Familien

Es gibt Familien, in denen Alzheimer-Demenz vererbt wird. Wie unter einem Fluch trifft die Krankheit jede Generation aufs Neue. Jeder zweite Blutsverwandte fällt ihr zum Opfer. Schlimmer noch: Die Symptome beginnen früh im Leben, oft weit vor dem 50. Lebensjahr. In Frankreich sind über 100 betroffene Familien bekannt, in Deutschland gibt es wohl noch mehr. Unterschiedliche Veränderungen in drei Genen (den sogenannten Alzheimer-Genen APP, PS1 und PS2) können für diese frühe familiäre Alzheimer-Demenz (FAD) verantwortlich sein; wer sie geerbt hat, bildet früh im Leben zu viel A-beta und wird unweigerlich erkranken. Offenbar wirkt die Überproduktion wie ein Brandbeschleuniger, der die Verwandlung von A-beta in ein toxisches Prion erleichtert - in die Saat. Das sind Extremfälle. Die weitaus meisten Alzheimer-Opfer jedoch, über 99 Prozent, sind älter als 60 Jahre, wenn sie erkranken. Woher stammt die Saat bei ihnen? Es gibt eine Verbindung zwischen der seltenen, vererbten und der üblichen, spontanen und spät einsetzenden Variante der Krankheit. Sie findet sich in den furchtbaren Schicksalen einer Mutter und ihrer Tochter.

4. Eine Tragödie in England

John Collinge ist Prionforscher. Er leitet die Abteilung für Neurodegenerative Krankheiten des University College London am Queens Square. Als der Rinderwahnsinn in Großbritannien grassierte, war Collinge einer der am heftigsten von den Medien belagerten BSE-Experten. Es ist kein Zufall, dass er, wie viele seiner Kollegen aus der Prionszene, intensiv in der Alzheimerforschung mitmischt. Bei Collinge begann es mit der Tragödie einer Familie, über die er bereits 2004 berichtet hatte. »Heute ist das von viel größerem Interesse.« Viele Jahre zuvor war - nennen wir sie Edna Miller, vielleicht aus einem kleinen Ort unweit Londons, mit erst 42 Jahren von den ersten Symptomen einer unheimlichen, fortschreitenden Nervenkrankheit befallen worden. Bald litt sie unter Lähmungen und ausgeprägter Demenz. Zunächst konnten Collinge und seine Mitarbeiter in den Blutproben der Frau keinen der bekannten Erbdefekte für Alzheimer aufspüren. Nach 16-jähriger Leidenszeit starb Edna Miller mit 58 Jahren. Nach ihrem Tod entdeckten die Forscher im Hirn das typische Bild der Alzheimer-Demenz - ausgebranntes Nervengewebe, durchzogen von Plaques.

Zu dieser Zeit war auch Ednas Tochter, Alice mag sie geheißen haben, bereits schwer krank. Bei ihr hatte es schon im Alter von 27 Jahren begonnen, die Symptome unterschieden sich von denen ihrer Mutter, doch auch Alice litt unter Lähmungen und fortschreitender Demenz. Sie starb noch vor ihrem 40. Geburtstag. Alice, stellte Collinges Team fest, war das Opfer der früh einsetzenden, erblichen Variante des Alzheimerleidens mit krassem Verlauf: Sie hatte von ihrer Mutter Edna einen Defekt im Gen PS1 geerbt, der Alzheimer auslöst. Bei genauen Untersuchungen in Geweben der Mutter stießen die Londoner Wissenschaftler auf die Lösung des Rätsels. Ednas Schicksal hatte sich bereits in den ersten Tagen ihres Lebens entschieden, als sie noch ein Embryo im Mutterleib war. Bei einer Zellteilung trat der Fehler im PS1-Gen auf. Die mutierte Zelle teilte sich weiter, und ihre Nachkommen verteilten sich in den keimenden Organen und Geweben. Edna wurde zu einem genetischen Mosaik. Manche ihrer Körperzellen trugen die gefährliche Erbanlage - auch jene Eizelle, aus der ihre Tochter Alice entstehen sollte

Bei der Mutter entdeckten Collinge und seine Mitarbeiter den Defekt in jeder zwölften Blutzelle. Das Verhängnis aber lauerte in Ednas Großhirn - etwa 14 Prozent der Nervenzellen waren von der Mutation im Alzheimer-Gen betroffen. Hatte die verstreute Zellpopulation so viel tödliches A-beta in Marsch gesetzt, dass Edna Millers frühe Demenzprogrammiert war? Wenn die Antwort Ja lautet - und die Wissenschaftler halten das für gesichert -, dann stellt sich eine beunruhigende Frage: Könnte es sein, dass die vielen Patienten mit der häufigen, der späten Form des Leidens einem ähnlichen Verhängnis anheimfallen? Dass auch sie solche genetische Muster im Hirn tragen, die ihnen das Leiden vorherbestimmen?

5. Das Ich, ein Mosaik

Erst seit kurzer Zeit kann man vermuten, dass Edna Miller nur Pech hatte. Vor wenigen Wochen haben die neuesten Befunde eines Teams um den Neurowissenschaftler Fred Gage und des Neurogenetikers Alysson Muotri zu einer alarmierenden Erkenntnis geführt: Jeder noch so gesunde Mensch trägt ein höchst komplexes Patchwork im Kopf. In ihrer Erbinformation gleicht keine Nervenzelle eines Menschen der nächsten - manche Neurone besitzen überzählige Chromosomen, viele haben reihenweise genetische Information verloren, andere zuhauf vervielfacht; springende Gene können sich im Erbgut von Hirnzellen frei bewegen und ebenso ungehindert Unheil anrichten. Manche Forscher sehen in dieser genetischen Vielfalt des Hirngewebes und seiner Schaltkreise sogar eine Basis für die individuelle Personalität.

Womöglich liegt hier aber auch der Ursprung der Demenz. In genetischen Veränderungen in Zellmosaiken; in Mustern aus zwei, drei oder zehn Prozent der Hirnzellen, die Alzheimer-Gene tragen und schließlich die Demenz auslösen. Bei der Suche nach Belegen für diese Vorstellung stößt man auf alte Forschungsarbeiten, die schon beinahe vergessen waren. Zusammen mit Fred Gages aktuellen Befunden zeigen sie, was Downpatienten, was Edna Miller und die vielen Kranken mit spät einsetzendem Alzheimerleiden verbinden könnte: Im Hirn jedes Menschen, auch jedes gesunden, gibt es viele Nervenzellen mit fehlenden Chromosomen (Monosomie) oder eben mit überzähligen (Trisomie). Vielleicht sind nur ein oder zwei Prozent betroffen. Aber selbst das würde zwei Milliarden Zellen bedeuten, die seed produzieren. Bei verstorbenen Alzheimerpatienten wurden sogar über zehn Prozent Neurone mit Trisomie 21 gefunden. »Als Erste haben das russische Kollegen schon Ende der 1960er Jahre veröffentlicht«, sagt der Neuroforscher Thomas Arendt vom Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung in Leipzig, der sich mit dem Phänomen schon ein halbes Forscherleben lang beschäftigt. »Aber die Publikationen waren auf Russisch, das hat natürlich kein Mensch gelesen.« Auch wenn es im Detail noch Ungereimtheiten gibt - Arendt und eine Reihe anderer Forscherteams haben diese Befunde inzwischen mehrfach bestätigt.

Bis zur Entdeckung der infektiösen Natur des aggregierten A-beta hatte sich nie erklären lassen, wie eine kleine Schar unter den 100 Milliarden Hirnzellen so viel toxisches Beta-Amyloid auswerfen könnte, dass schließlich das Gehirn der zerstört wird. »Der Dosiseffekt ist viel zu gering«, sagt etwa Konrad Beyreuther, ein alter Recke der Alzheimerforschung. Nun aber, mit der Erkenntnis, dass sich die Saat selbst vermehren und dabei in immer größere Areale des Großhirns vordringen kann, gäbe es eine Erklärung für das große Enigma. Einfach gesprochen: Je mehr Nervenzellen mit Alzheimer-Defekten ein Mensch im Hirn besitzt, desto mehr prionartiges A-beta wird er bilden. Und desto früher wird er erkranken. Wenn alle seine Neurone betroffen sind, wie bei den seltenen erblichen Fällen, dann beginnen die Symptome schon mit Anfang 40. Wer hingegen sehr wenige gestörte Zellen im Gehirn hat, wird nie Anzeichen für Alzheimer entwickeln - oder, bei utopischer Lebenserwartung, erst mit 130 Jahren. Erkranken werden Menschen also insbesondere dann, wenn die rasante Zellteilung während der embryonalen Entwicklung des Gehirns zu viele Nervenzellen mit einem genetischen Alzheimer-Defekt erzeugt hat. Oder dann, wenn sich diese Zellen zufällig an einem besonders anfälligen Ort im Hirn versammeln, an dem das große Nervensterben normalerweise beginnt: im Nucleus coeruleus oder dem entorhinalen Kortex.

6. Fazit

All dies ist erst eine Hypothese. Doch erweist sie sich als stimmig, wird sie erhebliche Konsequenzen haben. Etwa: Alzheimer wäre dann komplett schicksalhaft. Menschen würden, gerade frisch geboren, bereits den Weg in die Demenz antreten. Und: In ganz ähnlicher Form könnten so auch andere neurodegenerative Leiden erklärt werden, vor allem die Parkinsonkrankheit. Erst heute verfügen die Genomexperten über Verfahren, die ihnen die Suche nach genetischen Mosaiken im Hirn erlauben: Mit Erbgutanalysen einzelner Nervenzellen können die Wissenschaftler im Hirn von verstorbenen Patienten nach verstreuten Neuronen mit Alzheimer-Gendefekten fahnden. Tatsächlich hat die Mosaik-Hypothese in der Forscherszene Resonanz erzeugt. »Wir diskutieren die Idee bereits«, sagt der Münchner Demenzexperte Christian Haass, eine der führenden Figuren am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen.

Für die Wissenschaftler wäre eine Bestätigung der Mosaik-Hypothese jedoch keineswegs eine Revolution oder die Aufforderung, umzudenken. Sie wäre vielmehr eine weitere Bestätigung, dass man bei der Strategie für eine erfolgreiche Therapie auf dem richtigen Weg ist. Und dass sich langer Atem lohnt. Die Mediziner müssen nun Wege finden, um die Prionen im Hirn früh zu stoppen und das Hirn vor der Zerstörung zu retten. Diese Arbeit hat bereits begonnen: Derzeit werden gescheiterte Alzheimer-Medikamente erneut getestet. Man kann heute Probanden therapieren, bei denen Alzheimer noch gar nicht ausgebrochen ist. Das sind die Menschen, die erblich mit Alzheimer-Mutationen belastet sind und bei denen der Ausbruch der Krankheit als sicher gelten darf. Gelingt es, die Alzheimerkrankheit bei diesen Menschen zu verhindern oder wenigstens zu verzögern, dann sollte das auch bei allen anderen Patienten möglich sein. Vorausgesetzt, man lernt, wie man das nahende Leiden rechtzeitig erkennt.

Aus DIE ZEIT :: 09.01.2014

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