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Kreativer Umgang mit Molekülen - was ist Synthetische Biologie?

Von Michael Reth

Bevor Chancen und Risiken der Synthetischen Biologie diskutiert werden können, geht es erst einmal darum zu verstehen, wie sie grundsätzlich funktioniert und wie sie entstanden ist. Eine der Kernfragen dabei lautet, warum sich dieses neue Forschungsfeld gerade jetzt rasant entwickelt. Einblicke in das Forschungsfeld von synthetischen Biologen.

Kreativer Umgang mit Molekülen - was ist Synthetische Biologie?© Dietmar Klement - iStockphoto.comDie Synthetische Biologie - ein neues Forschungsfeld mit großem Potential
Die Synthetische Biologie hat sich als neues biologisches Lehr- und Forschungsfach etabliert. Wie alles Neue wird sie mit vielen Hoffnungen und auch Besorgnis betrachtet. Dabei spielt die Synthetische Biologie nicht nur eine wachsende Rolle in der Biotechnologie, sondern sie könnte auch zu einem wichtigen Erkenntnisinstrument und somit unersetzlichen Teil der aktuellen Bioforschung werden.

Mit einem gemeinsamen Positionspapier zu Chancen und Risiken der Synthetischen Biologie wiesen die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), acatech, die Deutsche Akademie der Technikwissenschaften und die Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina im Juli 2009 auf das große Potential des neuen Forschungsfeldes hin und forderten zum Diskurs darüber auf. Wissenschaftler aus den Bereichen Biochemie, Molekularbiologie, Genetik, Mikrobiologie, Immunologie, Chemie und Physik, aus den Ingenieurwissenschaften und den Geistes- und Sozialwissenschaften sind dem Positionspapier zufolge mit der Synthetischen Biologie befasst. Die Anwendungsmöglichkeiten sehen die Verfasser mittelfristig in der Entwicklung von Impfstoffen und Medikamenten, aber auch Kraftstoffen und neuen Materialien.

Ein langer Vorlauf

Die Anfänge der Synthetischen Biologie sind eng mit der methodischen Entwicklung der Molekularbiologie verbunden. Am 3. Oktober 1979 erschien in der Frankfurter Allgemeinen Zeitung ein Artikel von Dr. Barbara Hobom mit dem Titel "An der Schwelle zur synthetischen Biologie. Beliebige Koppelung von Erbanlagen im Reagenzglas/ Evolution durch natürliche Gen- Rekombination". In ihrem Beitrag bezieht sich die Autorin auf die zur damaligen Zeit entdeckten Restriktionsenzyme.

Damit sei es jetzt möglich, DNA-Moleküle an einer ganz bestimmten Stelle aufzuschneiden und gezielt neue Genkombinationen herzustellen. Barbara Hobom war eine der ersten, die für diesen chirurgischen Schnitt ins Erbgut den Begriff Synthetische Biologie prägten. Es hat dann allerdings noch 30 Jahre gedauert, bis ein biologisches Forschungsfeld diesen Namen übernahm. Die genaue Definition des jungen Gebietes befindet sich noch im Fluss. Allgemein akzeptiert ist bisher, dass die Synthetische Biologie zum einen aus dem Wiederzusammenbau eines biologischen Systems aus einzelnen Teilen besteht, zum anderen auch die Entwicklung ganz neuartiger Moleküle umfasst, die so nicht in der Natur existieren. Dabei werden Strategien der Ingenieurwissenschaften verfolgt, wie z.B. die Zerlegung eines Systems in Funktionseinheiten und deren Neukombination zu größeren Komplexen und dies alles im Nanobereich der zellulären Komponenten.

Warum entwickelt sich die Synthetische Biologie nach langer Anlaufzeit gerade jetzt rasant? Dies beruht zunächst auf den neuen Methoden, die vom Zerschneiden und Neukombinieren zum Schreiben der DNA-Moleküle fortschritten. So sind erst in jüngster Zeit die Kosten für eine DNA-Synthese stark gefallen, und es gehört mittlerweile zum Standard, ganze Gensequenzen neu synthetisieren zu lassen. Die steigende Attraktivität der Synthetischen Biologie gründet auch darin, dass sie alternative Wege zur Bearbeitung eines der Hauptprobleme der modernen Zellforschung aufzeigt, nämlich: "Wie gehen wir mit der enormen Komplexität lebender Systeme um?".

Die Sequenzierung der Genome vieler Organismen hat zwar eine Fülle von genetischen Informationen erbracht, aber die Hoffnung, dadurch zu einer umfassenden Beschreibung eines lebenden Systems zu gelangen, hat sich nicht erfüllt. Leben entsteht erst durch die Umsetzung der genetischen Information und das Zusammenspiel der biologischen Moleküle untereinander und mit dem Genom. Dabei kommt es über vielfältige Modifikationen und Kopplungsreaktionen zu einer gewaltigen Komplexität. Der modernen Biologie stellt sich nun die grundlegende Frage: "Wie lässt sich diese enorme Komplexität erfassen?"


Systembiologie oder Synthetische Biologie

Vielversprechend sind die Ansätze der Systembiologie, die mittels moderner analytischer "high-through-put" Verfahren und mit mathematischen Modellierungen zu einer fast vollständigen Beschreibung eines lebenden Systems kommen möchte. Die Synthetische Biologie setzt mehr auf menschliche Kreativität als auf teure analytische Maschinen. Bei ihrem Versuch, eine Zelle erst einmal in funktionelle Subsysteme zu unterteilen, gelten Stichworte wie: Vereinfachung, Entkopplung, funktionelle Beschreibung. Der synthetische Biologe ist nun sowohl Systemingenieur als auch Moleküldesigner. Als ersterer geht er von der zugegebenermaßen ad hoc-Annahme aus, dass sich biologische Moleküle wie Teile einer Maschine verhalten und entsprechend auch funktionell beschrieben werden können. Als letzterer leitet ihn ein spielerischer, kreativer Umgang mit biologischen Materialien.

Er greift in den so vielseitigen und bunten Baukasten der Natur und bastelt aus den isolierten biologischen Komponenten, den "biobricks", neue biologische Maschinen. Die synthetische Biologie folgt damit in ihren Forschungsansätzen teilweise den Entwicklungen der Chemie, die sich auch von der Naturchemie zur analytischen und dann synthetischen Chemie entwickelt hat. Die Synthetische Chemie erwies sich historisch nicht nur als Methode zur Herstellung neuer Materialien und Stoffe, sondern auch als wesentliches Erkenntnisinstrument. Erst wenn der de novo-synthetisierte Stoff in seinem Verhalten identisch mit dem aus der Natur isolierten Material war, galt seine Strukturformel als bewiesen. Der synthetische Biologe baut aus einzelnen "Biobricks" ein System wieder zusammen. Erst wenn dieses System sich wie vorgesehen verhält, kann jeder Komponente eine Rolle zugeordnet und damit die Funktionsweise der beteiligten Moleküle viel besser verstanden werden. Daher hat die Synthetische Biologie den Satz des Atomphysikers Richard Feynman adaptiert: "What I cannot create, I do not understand".

Zusammenbau einer Signalkette

Jeder Molekularbiologe, der die Lebensprozesse in einer Zelle durch die Beschreibung der beteiligten Moleküle erklären möchte, hat ein Problem. Er kann diese Moleküle, z.B. Proteine, nie direkt sehen und in ihrem dynamischen Verhalten verfolgen. Moderne Lichtmikroskope erlauben zwar den Blick in die lebende Zelle, aber einzelne Moleküle kann man damit kaum auflösen. Es geht dem Forscher wie einem Reporter, der das Fußballfeld beobachtet, aber nicht die Spieler darauf sieht. Wie soll man so deren Spiel verstehen? Zum sehr populären Ansatz entwickelten sich in den letzten Jahren genetische Knock-Out- oder Knock-Down-Techniken.

Dabei werden einem Organismus einzelne oder mehrere Gene entfernt, und die darauf erfolgenden Defekte erlauben Rückschlüsse auf die Funktion bestimmter Komponenten im System. Der synthetische Biologe geht umgekehrt vor. Er sucht sich erst einmal ein geeignetes Fußballfeld und platziert dann einzelne Spieler auf dieser Fläche. Die Spielfläche ist entweder ein in vitro- System im Reagenzglas oder eine evolutionär entfernte Zelle, der die zu untersuchenden Spieler fehlen. Wichtig dabei ist, dass das zu erforschende Subsystem erst einmal weitgehend isoliert von den Einflüssen des Gesamtsystems aufgebaut und in seiner Funktion studiert werden kann. Die Synthetische Biologie nennt diese Entkopplung eines Subsystems Orthogonalität. So lassen sich etwa Komponenten der Signalkette einer Säugerzelle in einer Zelle des Modellorganismus Fruchtfliege Stück für Stück wieder aufbauen.

Nehmen wir zur Illustration die Aktivierung von B Zellen, einem wichtigen Bestandteil unseres Immunsystems, durch Pathogene. Neben dem B Zell- Antigenrezeptor sind mindestens fünf verschiedene Signalwege und bis zu 200 verschiedene Moleküle an der Aktivierung dieser Zellen beteiligt. Wer soll das je verstehen? Der Forscher setzt zunächst einmal den Antigenrezeptor aus seinen vier bekannten funktionellen Komponenten wieder zusammen und stellt fest: In seinem gewählten System, einer Zelle der Fruchtfliege Drosophila, kann der Rezeptor allein keine Signale aussenden. Nun beginnt die Suche nach den Partnerproteinen. Dies sind oft Kinasen, also Enzyme, die eine Phosphatgruppe des Energieträgers ATP auf andere Proteine übertragen und durch diese Modifikation die Aktivität des Zielproteins verändern. Von den getesteten Kinasen ist nur eine in der Lage, zusammen mit dem Rezeptor Signale auszusenden. Allerdings erfolgen diese Signale konstitutiv und sind daher nicht richtig reguliert. Der Forscher sucht jetzt nach dem fehlenden Regulationsprinzip.


Nun stellt er fest, es werden nicht nur Kinasen, sondern auch Phosphatasen, also Enzyme, die Phosphatgruppen von Proteinen abspalten, über den Rezeptor gesteuert. Dies geschieht durch einen so genannten negativen Feedback, der das Signal am Rezeptor wieder abschaltet. Mittels einer solchen iterativen Strategie kann der Forscher nach und nach die essentiellen Spieler eines Signalsubsystems bestimmen.

Ist der Wiederaufbau eines funktionellen Subsystems gelungen, so ist die Arbeit des synthetischen Biologen noch lange nicht zu Ende. Jetzt erst beginnt der kreative Teil, bei dem auch neuartige Moleküle hergestellt werden, die so in der Natur nicht vorkommen wie z.B. regulierbare Signalschalter oder Signaldetektoren. Hierzu greift der Forscher zu den "biobricks", um den Rezeptor und dessen Signalpartner mit neuen Funktionalitäten auszustatten. Dabei können Rezeptoren entstehen, die gelb leuchten, wenn sie in einer bestimmten Form vorliegen, oder rot leuchten, wenn sie ein Signal aussenden. Zu den aktuellen Ergebnissen dieses kreativen Forschens gehört die Erkenntnis, dass das Aktivierungsmodell des B Zell-Antigenrezeptors, wie es seit fünfzehn Jahren in allen Lehrbüchern der Welt erklärt wird, grundlegend falsch ist. Von der Synthetischen Biologie sind noch viele neue Einsichten, neue Methoden und Anwendungen zu erwarten. Werden bestimmte Signalsysteme einmal im Detail verstanden und sind Wege gefunden, sie über regulierbare Schalterproteine zu reprogrammieren, so können etwa bestimmte Zellen in unserem Körper neue Funktionen übernehmen.

Unser Immunsystem verfügt über ein hochentwickeltes und ausgeklügeltes System, um eingedrungene Pathogene zu erkennen und zu eliminieren. Dieses System ist im Prinzip sehr gut dazu geeignet, auch entartete Tumorzellen zu entfernen. Über die Reprogrammierbarkeit mittels synthetischer Schalter und Detektoren lassen sich möglicherweise Immunzellen zu Anti-Tumor Killerzellen reprogrammieren und so neue Therapien gegen Tumore entwickeln. Dies wäre nicht das erste Mal, dass aus kreativem Forschen höchst nützliche Anwendungen entstehen. Auch die Natur nimmt das, was vorhanden ist und 'spielt' damit im Verlauf der Evolution.

Zum Thema erscheint emnächst ein Tagungsband, hg. v. J. Boldt, G. Maio und O. Müller mit einem Beitrag von Michael Reth.


Über den Autor
Professor Michael Reth ist Sprecher des Exzellenzclusters BIOSS (Centre for Biological Signalling Studies) der Universität Freiburg und Mitarbeiter am MPI für Immunbiologie in Freiburg.


Aus Forschung und Lehre :: August 2010

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