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Rettende Zeichen

VON ULRICH BAHNSEN

Neue Gentests weisen Krebserkrankungen extrem früh im Blut nach. Das erhöht die Heilungschancen drastisch.

Rettende Zeichen© anyaivanova - Fotolia.comMit neuen Gentests können Krebserkrankungen schon sehr früh im Blut nachgewiesen und somit besser geheilt werden
Die Frau war krank, aber sie ahnte nichts davon. Sorge bereitete der werdenden Mutter nur ihr ungeborenes Kind. Es schien todgeweiht. Der Test ließ kaum Zweifel zu: Im Blut der Schwangeren hatten die Mediziner mithilfe einer neuartigen genetischen Untersuchung einen schlimmen Fund gemacht. Der Fötus, so dachten sie, trug gleich zwei überzählige Chromosomen im Erbgut: Trisomie 13 und 18, eine tödliche Kombination.

Seltsam nur, dass im Ultraschallbild ein ganz normal entwickeltes Kind zu sehen war. Monate später brachte die Frau tatsächlich einen gesunden Jungen zur Welt. Erst zwei Wochen nach der Geburt wurde den Medizinern klar, woher das alarmierende Ergebnis des Bluttests rührte. Da klagte die junge Mutter über Schmerzen im Unterleib. Die Diagnose: Krebs, der bereits Metastasen gebildet hatte. Nicht überzählige Erbmoleküle des Fötus waren im Blut der Schwangeren gefunden worden, sondern abnorme Gene eines Tumors hatten den Alarm ausgelöst.

Aus dem Fall, über den der Genetiker Christopher Osborne Ende März bei der Jahrestagung des American College of Medical Genetics and Genomics berichtete, lassen sich zwei Lehren ziehen. Erstens: Tumorerkrankungen der Mutter können die neuen Bluttests verfälschen, mit denen sich Chromosomenstörungen des werdenden Kindes im Mutterleib diagnostizieren lassen, etwa das Downsyndrom. Zweitens: Weil nicht nur Föten im Mutterleib, sondern auch Krebsherde ihre Erbmoleküle in den Kreislauf streuen, und zwar schon sehr früh, eröffnen sich revolutionäre Möglichkeiten für die Früherkennung von Krebs.

Das Verfahren nennt sich Liquid Biopsy, »flüssige Biopsie«. Blut- statt Gewebeproben sollen den Krebs verraten und dabei gleichzeitig helfen, seine Schwachstellen zu entdecken und Behandlungsstrategien zu finden. Womöglich kann bald sogar ein einziger universeller Test für die mehr als 200 Tumorarten entwickelt werden, die heute allein in Deutschland alle zweieinhalb Minuten ein Menschenleben fordern. Je früher ein Tumor erkannt wird, desto größer sind die Heilungschancen. Aber derzeit sind nur für wenige Krebsarten Reihenuntersuchungen verfügbar: die Mammografie bei Brustkrebs, der Stuhlbluttest bei Darmkrebs, der PSA-Test bei Prostatakarzinomen.

Die Tests sind schwachsichtig, unter Experten ist umstritten, ob ihr Einsatz mehr Schaden oder Nutzen bringt. Gleichwohl kostet allein das deutsche Mammografieprogramm für Frauen zwischen 50 und 69 Jahren bis zu 400 Millionen Euro im Jahr. Künftig, das ist die Vision, soll eine Blutprobe genügen. Die Strategie ist im Grundsatz simpel: Auch im Plasma von Gesunden schwimmen immer Erbmoleküle aus abgestorbenen Zellen. Lesemaschinen dechiffrieren die Erbinformation der Blut-DNA im Massenverfahren (deep sequencing).

Der Krebsforscher

Bert Vogelstein ist Direktor am Kimmel Cancer Center der Johns Hopkins University in Baltimore. Der Forscher begann seine Karriere als Kinderarzt und ist heute der weltweit führende Krebsgenetiker. Zwischen 1994 und 2004 war der 63-jährige Forscher der meistzitierte Mediziner.

Krebstheorie

Vogelstein wurde berühmt durch das Stufenmodell der Tumorentstehung. Demnach bildet sich Darmkrebs, indem in Zellen der Darmwand nacheinander Veränderungen in drei Schlüssel genen auftreten. Jede dieser Veränderungen ist mit einem typischen und zunehmend pathologischen Bild der Geschwulst verbunden. Das Modell wurde später bewiesen und gilt in analoger Form heute auch für andere Krebsarten.
Finden Analyseprogramme dabei verräterische Defekte, die man von Krebsgenen kennt, dann könnte die Diagnose so früh gestellt werden, dass die Heilung von weit mehr Krebserkrankungen möglich wird. Der Onkologie stünde eine Zeitenwende bevor. Die Aussicht auf einen solchen Durchbruch ist vor allem einem eher klein geratenen, scheuen Mann mit weißem Fusselbart und skurrilem Humor zu danken, der sein Forschungsinstitut nur in Notfällen verlässt - etwa wenn seine Frau Geburtstag hat. Ob Bert Vogelstein zum Schlafen nach Hause geht, ist unter seinen Mitarbeitern umstritten. Und doch wurde beobachtet, wie der Tumorgenetiker bei einem seiner seltenen Kongressauftritte 12.000 in dunkelblaue Anzüge gewandete US-Onkologen zu Lachsalven nötigte - mit einem Vortrag über Darmkrebs. Sein japanischer Doktorand, der kiloweise Stuhlproben von Darmkrebskranken untersuchen musste, habe bei der Vertragsunterzeichnung noch kein Wort Englisch lesen können. »Ich schwöre, das wusste ich nicht.«

Vogelstein und seine Mitarbeiter haben die Fundamente gelegt, auf denen die neuen Hoffnungen der Krebsmedizin ruhen. Das Team vom Kimmel Cancer Center an der Johns Hopkins University in Baltimore hat bereits 2006 damit begonnen, die Erbinformationen der Krebsherde einzelner Patienten zu entschlüsseln, um festzustellen, welche Defekte in welchen Erbanlagen für die Entstehung, das Wachstum und die Verbreitung von Krebs verantwortlich sind. Damit gaben die Wissenschaftler aus Baltimore den Anstoß für einen gigantischen internationalen Forschungsfeldzug: The Cancer Genome Atlas (TCGA) wurde begonnen, um alle Genveränderungen zu katalogisieren, die Krebs jeglicher Art antreiben. Dafür wollen Fachleute bei jeder Krebsform das Erbgut der Tumorproben von 500 Patienten dechiffrieren. Die erforderliche Logistik, die Sequenzer- und Rechnerkapazitäten werden von Forschungsinstituten rund um den Globus gestellt. Neben den Vereinigten Staaten und Großbritannien sind auch Deutschland, Frankreich, Indien, China und Japan beteiligt.

Vogelstein selbst hat bei TCGA nicht mitgemacht; die mit solchen Megaprojekten verbundene Bürokratie ist ihm ein Graus. Doch er und seine Mitarbeiter waren es, die vor drei Wochen in Science eine erste Bilanz des Projekts zogen. Ihre Bestandsaufnahme geriet zum Manifest. Es sei nun an der Zeit zu handeln: »Unser Wissen über die Genetik der Krebsleiden ist jetzt hinreichend, um das Leiden und das Sterben effektiv zu vermindern.« Die molekulare Früherkennung per Blutprobe ist tatsächlich keine Utopie mehr, das TCGA-Projekt hat bereits heute die Erkenntnisse geliefert, um Krebsherde gleichsam im Moment ihrer Entstehung aufzuspüren. Dabei hat das Konsortium erst weniger als die Hälfte der Arbeit erledigt. Das Erbgut von Krebszellen, wurde dabei offenbar, ist geradezu bizarr deformiert. In Tausenden Tumorproben von Patienten verzeichneten die TCGA-Wissenschaftler bislang mehr als 400.000 genetische Defekte, rund 90 Prozent der menschlichen Gene waren betroffen. Auf den ersten Blick eine deprimierende Bilanz.

Rettende Zeichen © ZEIT-GRAFIK: Nora Coenenberg Flüssige Biopsie: Signal im Blut
Doch bei genauerem Hinsehen zeigt sich, dass die überwältigende Mehrzahl der Genpannen lediglich aus Kollateralschäden (passenger mutations) besteht. Diese entstehen, weil die genetischen Reparatursysteme der Tumorzellen versagen und sich aufgrund der rasanten Teilungsgeschwindigkeit Kopierfehler im Erbgut häufen. Die Zahl der eigentlichen Übeltäter (driver mutations), die für das aggressive Wachstum der Krebse verantwortlich sind, ist dagegen durchaus überschaubar. Offenbar, so schreiben die Tumorforscher aus Baltimore, haben die Genomentzifferer schon fast alle wichtigen Krebsgene gefunden. Mittlerweile stoßen sie bei der Dekodierung weiterer Krebsarten immer wieder auf dieselben Tumorgene.

Das lässt hoffen:
- Das gesamte Krebsgeschehen im Menschen wird demnach von kaum mehr als 140 Erbanlagen (driver genes) dominiert, in denen allerdings eine Vielzahl unterschiedlicher Defekte auftreten.
- Nur drei bis acht solcher Krebsgene treiben im Regelfall den Krebsherd eines einzelnen Patienten bei der Wucherung an. Die Funktionszusammenhänge zwischen diesen Tumorgenen gelte es jetzt zu erkunden, schreibt das Vogelstein-Team. Die Strategie für die neue Form der Früherkennung ist nun vorgezeichnet: Sobald Tumore ihre Erbmoleküle in den Kreislauf verlieren, können diese aus einer Blutprobe isoliert werden. Extrem genaue Entschlüsselung der DNA im Blut kann die Defekte enttarnen. Ein Mutationsprofil entsteht, das den Medizinern dann möglicherweise zugleich verrät, in welchem Organ der entstehende Krebs zu suchen ist.

Vogelsteins Team ist bereits dabei, die Leckagen zu erkunden, die verschiedene Tumoren im Blut hinterlassen. Noch sind die Befunde nicht veröffentlicht, doch alles deutet darauf hin, dass praktisch alle Krebsarten ihre Erbmoleküle ins Blut der Kranken streuen. Und das Menetekel erscheint früh. »Wir sind überzeugt, dass wir Krebs bereits im Blut messen können, wenn der Tumor erst aus 50 Millionen Zellen besteht«, versichert Vogelstein. 50 Millionen Zellen - das ist ein Gewebekügelchen von gerade mal einem zwanzigstel Gramm. Kein herkömmliches Untersuchungsverfahren kann einen solchen Winzling aufspüren. Medizinforscher haben bereits mit der Entwicklung onkologischer Bluttests begonnen, die wie die vorgeburtlichen Gentests des mütterlichen Bluts funktionieren. Die EU fördert im Rahmen des EpiFemCare-Programms die Entwicklung eines Bluttests für Brustkrebs und Eierstockkarzinome. Beteiligt an dem internationalen Vorhaben ist auch die deutsche Sequenzierfirma GATC in Konstanz, deren Tochter LifeCodexx den vorgeburtlichen Bluttest für das Downsyndrom auf den Markt gebracht hat (ZEIT Nr. 6/13).

Wie gut die neuen Tests in der Praxis funktionieren, beschrieben die Johns-Hopkins-Forscher Ende vergangenen Jahres im Fachblatt Science Translational Medicine: Sie hatten Erbmoleküle im Blutplasma von zehn Gesunden und zehn Patienten mit fortgeschrittenem Darm- und Brustkrebs dekodiert. In den Gendaten suchten sie dann nach verräterischen Defekten - und der Test identifizierte alle Krebskranken korrekt. Zudem lieferte er noch wertvolle Informationen über die Art der Tumoren bei den einzelnen Patienten. Solche Untersuchungen helfen Krebsmedizinern schon jetzt bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs. In deren Blut lässt sich nun früher als bisher feststellen, ob ein zunächst erfolgreich behandeltes Krebsleiden zurückkehrt. Oder ob der Krebs gegen die eingesetzten Medikamente resistent wird. Auch Metastasen verraten sich, lange bevor sie sichtbar gemacht werden könnten.

Im Büro seiner Hamburger Niederlassung brütet Frank Diehl, wissenschaftlicher Leiter der jungen Diagnostikfirma Inostics, über der Weiterentwicklung derartiger Liquid-Biopsy-Tests. Das Geschäftsmodell seines Unternehmens sei einfach: »Wir machen immer genau das, was Bert sagt.« Das ist nicht nur scherzhaft gemeint, denn Diehl war bis vor wenigen Jahren Forscher in Bert Vogelsteins Team, und auch jetzt noch ist der amerikanische Onkologe sein Boss - er gehört zu den Gründern des Unternehmens mit Sitz in Hamburg und Baltimore.

Inostics war an ersten Pilotstudien beteiligt, in denen australische, britische und US-amerikanische Wissenschaftler den Bluttest bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs und bei gastrointestinalen Tumoren eingesetzt haben. Sie konnten zeigen, dass sich auf diese Weise die Therapie besser steuern ließ. Auch in Deutschland, beim Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg, wurde unter der Leitung von Christof von Kalle mit der Erkundung von Tumorgenen im Blut begonnen.

Ihre wahre Stärke wird die Diagnose per Blutprobe aber bei der zuverlässigen molekularen Früherkennung demonstrieren. Vor allem bei den besonders gefürchteten, fast immer tödlichen Karzinomen könnte sie das Blatt wenden: Lungenkrebs etwa verursacht den Betroffenen erst so spät Beschwerden, dass die Erkrankung meist nicht früh genut entdeckt wird. Deshalb sterben bis zu 90 Prozent der Kranken binnen fünf Jahren nach der Diagnose an ihrem Leiden. Wird der Tumor dagegen durch Zufall früh entdeckt, sind die Heilungschancen blendend. Ähnlich dramatisch sind die Unterschiede zwischen früher und später Diagnose beim Pankreaskarzinom.

Kein Wunder, dass derzeit eine Welle von Studien zur Diagnostik per Liquid Biopsy durch die Fachblätter rollt. »Das Feld explodiert«, urteilt der Krebsforscher Carlos Caldas vom Cancer Research UK Cambridge Institute, der ebenfalls das Verfahren erkundet. »Unerhört vielversprechend« sei die Idee der molekularen Früherkennung, sagt auch der Bostoner Krebsforscher Daniel Haber vom Massachusetts General Hospital, »sobald sie ökonomisch machbar ist«.

Diese Einschränkung ist wichtig. Von der Massentauglichkeit sind die Bluttests aus einer ganzen Reihe von Gründen noch entfernt: Derzeit kostet eine Untersuchung mehrere Tausend Euro pro Patient, die Sequenzierung und Auswertung dauert einen Monat. Um als Frühdiagnostik zu dienen, müssen die Suchverfahren zudem hochempfindlich reagieren: Im Blut von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung stammen zwei bis fünfzig Prozent der Erbmoleküle vom Tumor; im Anfangsstadium dagegen müssen die Tests verdächtige Gene aufspüren, die weniger als ein Promille der gesamten DNA im Blut ausmachen. Aber die Tests werden immer billiger und schneller. Daher ist die Anwendbarkeit nur noch eine Frage der Zeit. Wie bei allen Screeningmethoden ist die enorme Scharfsicht des neuen Krebsradars zugleich seine größte Schwäche. Womöglich wird der Test die Mediziner zunächst hilflos mit einer Flut von Krebsdiagnosen zurücklassen, deren Bedeutung sie nicht abschätzen können. Ist ein winziger Krebsherd von 0,05 Gramm immer behandlungsbedürftig?

Wie oft werden die Tests Alarm schlagen und die Patienten einer aggressiven weiteren Diagnostik aussetzen, obwohl diese in Wahrheit kerngesund sind? Und selbst wenn Behandlung notwendig erscheint: Wie findet der Operateur eigentlich einen bösartigen Tumor, der so winzig ist, dass ihn kein bildgebendes Verfahren sichtbar machen kann? Ungeklärt ist, wem künftige Reihenuntersuchungen zugute kommen sollen. Haben solche Massentests erst vom 50. Lebensjahr an Sinn, wenn die Gefahr einer Krebserkrankung zunimmt? Oder soll man junge Menschen vorsorglich testen? Auch die Jüngeren, das zeigt der traurige Fall der jungen Mutter in Arizona, sind nicht immun gegen Krebs.

Aus DIE ZEIT :: 18.04.2013

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